Obsah článku
Abstrakt: Syndrom chronické bolesti dolních zad (chronic low back pain, CLBP) představuje celosvětově jednu z hlavních příčin dlouhodobé zdravotní neschopnosti. Prevalence CLBP se významně zvyšuje ve vztahu ke zvyšující se průměrné délce života. CLBP je výsledkem chronifikace akutní bolesti dolních zad. Existuje množství faktorů, které přispívají k CLBP obtížím; mezi společné etiopatogenické faktory patří např. funkční blokáda meziobratlových kloubů. Léčba CLBP je komplexní. Důležitou součástí léčby je farmakoterapie bolesti, na kterou se používá několik skupin léků. Problematika spočívá v nežádoucích účincích u mnohých z těchto tradičně využívaných léčiv. Proto se hledají nové a bezpečnější metody léčby. Inovativní možnosti pro farmakologii CLBP zahrnují injekce s obsahem kolagenu, které mohou být kombinovány s dalšími tradičně používanými léky, což pomáhá snížit jejich dávky a zvýšit celkovou bezpečnost léčby CLBP.
Klíčová slova: chronická bolest dolních zad, farmakoterapie chronické bolesti, bezpečná terapie bolesti, kontrola bolesti, injekce s obsahem kolagenu
1. ÚVOD
Bolest dolních zad (low back pain, LBP) je nejčastějším onemocněním pohybového systému postihujícím dospělou populaci. Postihuje téměř 85 % dospělých1. U některých pacientů se projeví pouze akutní forma. Pokud problém přetrvává více než 12 týdnů (to znamená, pokud bolest neodezní po léčbě zaměřené na specifickou příčinu), onemocnění přechází do chronického stadia a označuje se jako chronická bolest dolních zad (CLBP). Etiopatogeneze CLBP je složitá. Prevalence CLBP se dělí dle věkových skupin a rovněž i dle dalších charakteristik. Například průměrný výskyt CLBP u dospělé populace ve Spojených státech je odhadován průměrně na 13 %2. V posledních letech se výskyt CLBP významně zvýšil, a to zvláště ve vztahu k nárůstu průměrného věku3,4. Celkové náklady, které společnost musí vynakládat na zdravotní péči léčby CLBP, a ekonomické náklady spojené s CLBP5-7 jsou též na vzestupu. Základním krokem v diagnózách CLBP je určení jeho hlavní příčiny. Podle příčiny je poté určena vhodná terapie. Nicméně v mnoha případech hlavní příčina zůstává nepostižitelná, přesto je však léčba zapotřebí. Součástí léčby CLBP je farmakoterapie přidružené bolesti
2. PŘÍČINY BOLESTI, DIAGNOSTIKY
Symptomy LBP mohou být způsobeny patologickými procesy v několika anatomických strukturách, například v meziobratlových (facetových) spojeních, meziobratlových ploténkách, spinálních vazech a nervových kořenech. Etiologie je nejčastěji multifaktoriální a často neexistuje významný vztah mezi klinickými nálezy, subjektivními stížnostmi pacienta, nálezy ze zobrazovacích metod a účinkem léčby. Bolest LBP je hlavně nociceptivní, ale v některých případech může být neuropatická. Některé chronické bolestivé syndromy mohou mít jak nociceptivní, tak i neuropatickou složku — to znamená, že se jedná o bolest smíšenou. Například vnější třetina intervertebrálního obratle a facetového kloubu obsahuje nociceptory. Prodlužovaná aktivace nociceptorů vede k centrální senzitizaci; periferní senzitizace nastává hlavně díky přítomnosti mediátorů zánětu a látek uvolňovaných imunitními buňkami, zatímco některé související kořenové komprese přidávají neuropatickou složku bolesti^8, 9^. Pokud patologický podnět přetrvává, může to vést k periferní či centrální senzitizaci, která hraje klíčovou roli v chronifikaci bolesti. Centrální senzitizace se vyznačuje zvýšenou vzrušivostí neuronů centrálního nervového systému, to znamená, že normální podněty vedou k abnormálním reakcím10.
Jak již bylo řečeno, různé patologické procesy v anatomických strukturách mohou sloužit jako příčina bolesti, například patologické procesy v meziobratlových ploténkách nebo natažení páteřních vazů. Od doby, kdy byl v roce 1911 popsán Joelem Goldthwaitem jako zdroj bolesti, je facetový kloub stále více vnímán jako důležitá příčina bolesti dolních zad. Bylo odhadnuto, že patologie facetového kloubu se podílí 15-52 % u pacientů s chronickou bolestí dolních zad11. Nociceptivní podnět může být například spojen se zachycením u souvisejících kloubních struktur12. Tento podnět evokuje nejenom bolest, ale také reaguje na změny v okolních tkáních, jako jsou svalové spasmy, myofasciální syndrom, spoušťové body a přenesená bolest (referred pain), která vyvolává bolest v místech vzdálených od zdroje skutečného problému12. U většiny pacientů s bolestmi dolních zad se vyskytuje to, co je často označováno „nespecifickou bolestí dolních zad", což je ve své podstatě diagnostikováno k vyloučení specifické patologie.
Další příčinou CLBP může být kořenová bolest nervů, která je spojována s kompresí nervových kořenů, což je často způsobeno herniací meziobratlových plotének. Charakteristikou radikulární bolesti je vyzařování bolesti do jedné nebo obou dolních končetin. CLBP může být také způsobená stenózou páteřního kanálu v bederní oblasti (lumbar spinal stenosis, LSS) s progresivním stlačením neurovaskulárních struktur. Možné příčiny LSS jsou herniace meziobratlových plotének nebo spondylolistéza, jež jsou často způsobeny degenerativními změnami13. Degenerace meziobratlových destiček je poměrně častá příčina CLBP. Jeho příznaky nemusí být specifické, ale morfologickým základem je degradace matrix v pulpózním jádru (nukleus pulposus) s následnými změnami ve struktuře meziobratlových destiček14.
Psychologické faktory, zejména stres, úzkost nebo deprese také mohou přispět ke vzniku a intenzitě bolesti15. Chceme-li vybrat vhodnou léčbu, je nezbytně nutné znát zdroj bolesti, a tím pádem je kvalitní diagnóza nezbytná16. Navíc problémy CLBP mohou také ovlivňovat a být ovlivněny psychosociálními faktory, a proto je nezbytně nutné provést důkladnou osobní anamnézu včetně životního stylu a stravy, pracovní anamnézy a psychosociálních faktorů. Základem diagnózy, kromě anamnézy, je rovněž důkladné klinické vyšetření, zatímco zobrazovací metody, jako je například magnetická rezonance (magnetic resonance imaging, MRI) by měly být vyhrazeny pro případy závažnějšího nebo život ohrožujícího charakteru. Například American College of Radiology nedoporučuje zobrazovací vyšetření, pokud pro ně neexistují „červené praporky" (například nedávné vážné zranění nebo zranění středně závažného charakteru u pacientů starších 50 let, nevysvětlitelná ztráta hmotnosti, febrilní stav, onkologické onemocnění v anamnéze nebo ohniskový neurologický deficit s progresivním průběhem)17-19. Obecně u LBP platí, že závažnost nálezů u zobrazovacích studií má nevýznamný vztah ke stupni subjektivních symptomů20. Vzhledem k tomu, že CLBP má často vícenásobné a komplexní příčiny, léčba často vyžaduje multimodální přístup s cílem navrácení pacienta do aktivního života, jak nejdříve je to možné21. Hlavní součástí léčby, kromě fyzioterapie, je farmakoterapie s ohledem na bolest22
3. FARMAKOTERAPIE BOLESTI DOLNÍCH ZAD
Před zahájením farmakoterapie je třeba vyloučit další závažná onemocnění a zdroje bolesti (zvláště v oblastech břicha, pánve a hrudníku). Vzhledem k tomu, že většina bolesti zad je prostá bolest, je prioritou poučení pacienta ohledně omezení ve fyzické aktivitě (většinou po dobu několika dní); dále následuje realistická prognóza (to znamená s vysokou pravděpodobností zachování současného fyzického stavu z hlediska dlouhodobé perspektivy).
Vzhledem k tomu, že bolest je vždy subjektivní symptom, musí být jeho léčba individuálně přizpůsobena, a to v úzké souvislosti s intenzitou bolesti, již pacient pociťuje (měří se pomocí VAS /Visual Analogue Scale — vizuální analogové škály/ nebo NRS /Numeric Rating Scale — numerické hodnotící škály/). Kromě nefarmakologické léčby existuje několik skupin léků, u nichž bylo prokázáno, že jsou prospěšné při léčbě této patologické situace — paracetamol, nesteroidní antirevmatika/antiflogistika (NSAIDs — nonsteroidal antiinflammatory drugs), opioidy a adjuvantní analgetika (jako například antikonvulziva, antidepresiva, svalová relaxancia, lokální anestetika, kolagen a další). Podle „žebříčku léčby" WHO obecně platí, že akutní stavy by se měly léčit v pořadí od léku se silnějším účinkem a postupně se přesouvat ke slabším (sestupný postup — step-down approach); u chronické bolesti se používá obrácená strategie — nejprve jsou používány nejslabší (nejlépe tolerovatelné) léky a pak se podle potřeby postupuje k silnějším (vzestupný postup — step-up approach). Tzv. „výtah" (pain „elevator") může být použit v případech, které zahrnují velmi intenzívní chronickou bolest, u nichž jsou vynechány léky první úrovně a hned zpočátku jsou podány silné opioidy. Nicméně současné postupy pro bolest dolních zad se podstatně liší a neexistuje jediný univerzální algoritmus léčby.
Hlavní léky používané při farmakoterapii akutní bolesti jsou NSAIDs, centrální myorelaxancia a lokální anestetika, ale mohou být též použity systemicky další skupiny léků. Při akutní exacerbaci chronické bolesti se mohou použít NSAIDs, centrální myorelaxancia (v případě paravertebrálních svalových spasmů) a jiné léky (například opioidní analgetika), ale pouze po dobu nezbytně nutnou (z důvodu jejich nežádoucích účinkům během dlouhodobého podávání). Pokud je to nezbytné, antidepresiva nebo anxiolytika mohou být též použity u pacientů trpících chronickou bolestí.
Obecně platí, že jakákoliv použitá medikace by se měla zabývat současnými problémy pacientů stejně jako individuální proměnlivostí. Například různé NSAIDs mají různé profily nežádoucích účinků, na které je třeba myslet s ohledem na současné komorbidity a souběžně podávané léky. Bylo prokázáno, že preferenční nebo specifické inhibitory cyklooxygenázy typu 2 jsou lepší než neselektivní NSAIDs, pokud se jedná o gastrointestinální bezpečnost, nicméně rozdíl je zanedbatelný, pokud je vůbec nějaký, v případě nepřetržitého podávání po dobu několika měsíců nebo roků. Zdá se, že NSAIDs jsou přínosnější v přítomnosti zánětlivé složky, zatímco antidepresiva, opioidy a antikonvulziva jsou obvykle výhodnější, pokud převládá neuropatická složka. Oba tyto přístupy by měly být zohledněny v dlouhodobé léčbě (například u CLBP) s ohledem na jejich bezpečnostní rizika
3.1. Analgetika
První úroveň
LBP je většinou charakterizován jako nociceptivní bolest s neuropatickou složkou. Z tohoto důvodu jsou analgetika základním kamenem farmakoterapie těchto bolestivých stavů. V současné době nejčastěji používaná analgetika jsou paracetamol, který je klasickým zástupcem analgetika/antipyretika a NSAIDs (zejména lokálně podávané formy). Paracetamol může být podáván buď samostatně, nebo v přípravcích obsahujících látky usnadňující jeho vstřebávání z gastrointestinálního traktu (tj. guaifenesin, kofein a další). Může být také podáván v kombinaci se slabými opioidy (kodein, tramadol a hydrokodon). Opioidy jako monoterapie by podle „žebříčku" WHO měly být používány při léčbě chronické bolesti jako druhá nebo třetí možnost (úroveň).
3.1.1. Paracetamol
Paracetamol (syn. acetaminofen) nemá zcela vysvětlený mechanismus účinku, ačkoliv bylo formulováno několik hypotéz — inhibice cyklooxygenázy a syntázy oxidu dusnatého, modulace endogenního kanabinoidního systému, inhibice serotonergní cesty a další23. Vzhledem k tomu, že většina aktuálně dostupných tablet obvykle obsahuje 0,5 g paracetamolu, mnoho pacientů je často v běžné klinické praxi poddávkováno, protože jedna dávka analgetika pro dospělé je 0,625-1,0 g (což je 10-15 mg/kg) s maximální denní dávkou 4 g. Ačkoli doporučené denní dávky (což je 3-4 g/den) jsou bezpečné, je nutná opatrnost u pacientů se souběžným onemocněním jater (například mononukleóza, hepatitida, cirhóza jater a další). Paracetamol je klasický hepatotoxin závislý na dávce a je zodpovědný za téměř 50 % všech akutních případů selhání jater v USA, v UK a v mnoha západních zemích24. Navíc vysoce kvalitní důkazy ukazují, že u pacientů s bolestí dolních zad nebo osteoartrózou, kteří užívají paracetamol, je téměř čtyřikrát vyšší pravděpodobnost, že budou mít abnormální jaterní testy, nicméně klinický význam tohoto účinku není zcela potvrzený25.
3.1.2. Nesteroidní antirevmatika/antiflogistika (Non-Steroidal Anti-Inflamatory Drugs, NSAIDs)
NSAIDs jsou na základě jejich mechanismu účinku klasifikovány jako neselektivní (například ibuprofen, diclofenac, naproxen a další), selektivní (syn. preferenční) inhibitory COX-2 (nimesulid a další) a specifické (syn. koxiby) inhibitory COX-2 (celekoxib a další). Jejich terapeutické účinky byly prokázány v mnoha klinických studiích26, kde bylo prokázáno, že jsou účinnější než placebo. Nicméně jejich účinky na bolest s více vyjádřenou neuropatickou složkou jsou velmi omezené27 - jejich očekávané účinky budou výraznější v případech s významnou zánětlivou složkou. I když jsou k dispozici systemicky a topicky podávané NSAIDs, zdá se, že systemické podání bude u LBP prospěšnější. Dokonce i pacienti s dnou páteře, která se chová jako akutní LBP, mohou mít prospěch z NSAIDs a/nebo mitotického jedu, kolchicinu.
Ačkoliv žádné podstatné rozdíly, pokud jde o účinnost, nebyly zaznamenány mezi různými NSAIDs, jejich bezpečnostní profily (to znamená gastrotoxicitaperforace, krvácení z vředů; enterotoxicitamalabsorpce, konstrikce a další; kardiotoxicitasrdeční selhání, mrtvice a další; nefrotoxicitaretence sodíku, tubulointersticiální nefritida a další; hepatotoxicitazvýšená hladina jaterních enzymů, snížené funkce jater a další; toxicita kostní dřeně, toxicita kůže a další) jsou běžně předmětem diskusí.
Dokonce i dnes chybí ideální NSAIDs s ohledem na bezpečnost, protože bezpečnostní profily jednotlivých molekul se od sebe podstatně liší. Z tohoto důvodu nejsou vhodné pro dlouhodobé podávání, to znamená měsíce nebo roky. NSAIDs jsou určeny k akutní léčbě. Proto byla v posledních několika letech přijata některá omezení u systemicky podávaných NSAIDs. Například preferenční inhibitor COX-2, nimesulid, byl omezen ve svých indikacích jako analgetikum druhé volby, zatímco doba trvání jeho podání nesmí překročit 15 dnů. Navíc systemicky podávaný diclofenac by měl být vyloučen u pacientů s městnavým srdečním selháním (NYHA II-IV), zatímco maximální denní dávka je 150 mg (diclofenac v topické formě takovéto omezení nemá). Zatímco vysoké dávky ibuprofenu (rovnající se 2,4 g/den) se jeví relativně bezpečné pro srdce, je třeba se jim vyhnout u pacientů se závažným srdečním nebo oběhovým onemocněním nebo u těch, kteří dříve měli infarkt nebo mrtvici; toto je současné doporučení EMA (European Medicines Agency, Evropská agentura pro léčivé přípravky - EMA/217862/2015).
Obecně platí, že podávání NSAIDs by mělo být velmi pečlivě zvažováno u pacientů léčených souběžně antihypertenzivy (zhoršený krevní tlak28-30), inhibitory selektivního zpětného vychytávání serotoninu (zvýšená gastrotoxicita^31, 32^) a/nebo antikoagulanty (zvýšené riziko krvácení33) dokonce i s novými antikoagulanty — NOACs (například dabigatran, rivaroxaban a dalšími).
Metaanalýza 35 randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích (publikovaných v roce 2017) u pacientů trpící bolestí páteře prokázala, že NSAIDs jsou účinné při snižování bolesti, ale nenabízejí klinicky významnější přínosy než ty, které lze připsat placebu. V krátkodobém sledování bylo s NSAIDs asociováno větší počet pacientů, kteří vykazovali nežádoucí gastrointestinální účinky34
3.2. Analgetika
Druhá úroveň
Podle „žebříčku" WHO tato úroveň zahrnuje slabé opioidy (kodein, dihydrokodein, hydrokodon, tramadol a další). Jejich primární mechanismus účinku je stimulace opioidních receptorů, které jsou umístěny centrálně i na periferii. Jedinou výjimkou je tramadol. Jedná se o racemickou molekulu s duálním mechanismemstimulace μ opioidních receptorů (většinou zprostředkovaná jeho aktivním metabolitem O-desmetraltramadolem) a re-uptake inhibice ((+)- tramadol inhibuje zpětné vychytávání serotoninu, (-)- tramadol inhibuje zpětné vychytávání norepinefrinu)35.
Tyto sloučeniny jsou široce používány jak v monoterapii, tak i v různých přípravcích, stejně jako v pevných kombinacích s paracetamolem pro aditivní/synergické účinky, které byly široce zdokumentovány^36, 37^. Kombinace jsou obvykle dobře tolerovány. Proto jsou velmi vhodné pro krátkodobou léčbu středně těžké až těžké bolesti. Dávka může být titrována podle potřeby a v případech nedostatečné kontroly bolesti mohou být předepsány silnější opioidy
3.3. Analgetika
Třetí úroveň
Tato analgetika zahrnují silné opioidy, které by měly být vyhrazeny pro silné bolesti. Nicméně spolehlivé důkazy, jež by podporovaly jejich účinky na tuto indikaci, jsou mizivé38-40. Všechny kromě jednoho povzbuzují a stimulují opioidní receptory. Pouze tapentadol, kromě své agonistické aktivity, navíc inhibuje zpětné vychytávání norepinefrinu. Tyto léky by měly být podávány od nejnižší dávky, aby se dosáhlo minimálního terapeutického účinku s nejmenším množstvím vedlejších účinků (například nauzea/zvracení, zácpa, svědění, sedace, vertigo a další). Některé nežádoucí účinky vymizí během léčby, zvláště nevolnost a zvracení, zatímco jiné, jako je zácpa, přetrvávají. Kromě preference minimální možné dávky a rotace opiátů (založené na tabulkách porovnávajících úroveň analgeze za účelem zabránění riziku tolerance) mohou být nezbytné další léky, které mohou léčit tyto vedlejší účinky, zahrnující převážně projímadla. Důležité je, že nedávno byly uvedeny do běžné klinické praxe lokálně působící antagonisté opioidních receptorů pro léčbu opioidy indukované zácpy. Tyto přípravky mohou být podávány buď samostatně (methylnaltrexon i.v., naloxegol p.o.), nebo ve fixní kombinaci s opioidy (naloxon + oxykodon). Když jsou podávány perorálně, soutěží s opioidy o receptory ve střevech (proto minimalizují účinek na peristaltický pohyb) s následnými a rozsáhlými first-pass účinky (pro naloxon přibližně 96 %, tedy minimální systemická biologická dostupnost a požadovaný analgetický účinek opioidu)^41, 42^.
3.4 Další skupiny léčiv
Antikonvulziva mohou být vhodná v případě, kdy je převládající složkou neuropatická bolest, zejména u radikulárních syndromů s propagací bolesti do dolních končetin. Karbamazepin je stále velmi často používaný, nicméně novější představitelé (zejména gabapentinoidy) se začaly častěji používat kvůli jejich lepším bezpečnostním profilům27.
Gabapentinoidy zahrnují dvě klinicky využívané látkypregabalin a gabapentin. Obě jsou antagonisté kalciových kanálů alfa-2-delta, a proto brání přílivu iontů vápníku do synaptického terčíku na axonu a zabraňují uvolňování glutamátu do synaptické štěrbiny. Obecně mají vyšší terapeutický index, nižší riziko lékových interakcí a nižší výskyt závažných nežádoucích účinků, nicméně máme jen velmi málo důkazů o jejich účinnosti pro tuto konkrétní indikaci (LBP)43.
Antidepresiva jsou vhodná zejména u pacientů s komorbidní úzkostnou poruchou nebo depresí. I když jsou v současné době preferovány pro závažné deprese selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRIs), nemají téměř žádný účinek na neuropatickou bolest. Proto jsou upřednostňována tricyklická antidepresiva (TCA - amitriptylin, nortriptylin, imipramin a další) a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRIsvenlafaxin, duloxetin a další)44; u pacientů s výraznou nespavostí může být použit trazodon nebo mirtazapin. Navíc použití antidepresiv vede ke snížení úzkosti a zlepšení spánku, a proto mohou také zlepšit pacientovo každodenní fungování. Nicméně důkazy pro terapeutickou účinnost antidepresiv zůstávají omezené45.
3.4.1. Centrální svalová relaxancia
Tato terapeutická skupina zahrnuje několik léků (tizanidin, tolperison a další), které mají odlišný mechanismus účinku. Navzdory omezeným důkazům o dlouhodobých výhodách jsou relativně často používány pro akutní bolest zad. Nicméně jejich použití by mělo být časově omezené (to znamená co nejkratší /pár dní/), protože jejich prodloužené podávání může způsobit další zhoršení46. Zástupci, jejichž mechanismus působení zahrnuje modulaci receptorů GABA~A~ (to znamená benzodiazepiny), mají také hypnotické/sedativní účinky. Vzhledem k jejich škodlivým účinkům na axiální kosterní svalstvo by měly být omezeny pouze na krátkodobé užívání (to znamená několik týdnů).
3.4.2. Lokální léčba
Jak již bylo uvedeno výše, je málo důkazů terapeutických účinků lokálních NSAIDs u LBP, a tudíž jejich podávání se nedoporučuje. Na druhou stranu kapsaicin, selektivní agonista vaniloidního receptoru 1 kationtového kanálu (TRPV1 — transient receptor potential channel), má pozitivní účinky. Předpokládá se, že tato interakce je zodpovědná za sníženou stimulaci periferních nervů, tj. desenzitizaci47. Velmi podobných účinků může být také dosaženo pomocí metylsalicylátu, který také pozitivně ovlivňuje TRPV1^48, 49^.
Navíc byly získány pozitivní výsledky s místními anestetiky, která působí jako známé blokátory napěťově řízených sodíkových kanálů v nociceptorech umístěných v místě podání. Lidokain se stal široce používaný u postherpetické neuralgie a jeho účinnost u bolesti dolních zad byla rovněž prokázána49. V poslední době bylo zaznamenáno podstatné snížení intenzity bolesti u pacientů s LBP (s neuropatickou složkou) po 3 měsících léčby50. Existuje jen málo důkazů o příznivých účincích botulotoxinu51.
Lokálně podávané kortikosteroidy jsou běžně užívané (buď epidurálně, nebo do blízkosti nervových kořenů), a to buď samostatně, nebo v kombinaci s lokálními anestetiky. Tento přístup se zdá být jak empirický, tak založený na důkazech (zejména u pacientů s posunutím meziobratlových destiček52)
4. NOVÁ VOLBA: INJEKCE OBSAHUJÍCÍ KOLAGEN
Podle autorů výše uvedených metaanalýz, NSAIDs nenabízejí klinicky významnější výhody než ty, jež lze přičíst placebu a které jsou spojené s gastrointestinálními nežádoucími účinky. Autoři uvádějí, že další metaanalýzy prokázaly, že paracetamol byl také neúčinný a opioidy pouze nabízejí malé výhody v terapii bolesti páteře; takže vyvodili, že existuje naléhavá potřeba rozvoje nových analgetik na bolest páteře34. Lokální aplikace injekčních přípravků obsahujících kolagen ve velmi nízké koncentraci představují inovativní možnost pro bezpečnou léčbu bolestivých onemocnění pohybového aparátu. Jejich mechanismus působení se liší od chondroprotektiv, jejichž účinek směřuje na kloubní chrupavku. Injekce kolagenu působí prostřednictvím komplexnějšího mechanismu. Obsahují tropokolagen, který může indukovat integrinové receptory fibroblastů a spustit kaskádu růstových faktorů, jež jsou nezbytné pro tvorbu nového kolagenu v pojivové tkáni umístěných v místě aplikace. Tento mechanismus vyvolává opravu poškozené tkáně a její přetvoření pomocí tvorby nových vláken kolagenu. Výsledkem je zpevnění tkáně, v níž je kolagen základní stavební jednotkou, a to v kloubních pouzdrech, chrupavkách, vazech, šlachách a kostech54.
Jednou z příčin muskuloskeletální bolesti je slabost vnitřních a vnějších stabilizačních kloubních systémů, která může vzniknout z poranění, špatného držení těla, degenerativních změn nebo revmatických onemocnění. Výsledek oslabených podpůrných systémů, hypermobility kloubů, zvláště v nefyziologických směrech, může vzniknout a vést k předčasnému zhoršení různých struktur, včetně dalšího zhoršení podpůrných systémů a progresivní degeneraci chrupavky. Hypermobilní a oslabené součásti stabilizačního systému mohou také stimulovat místní receptory bolesti. Proto posílení komponent pomocí lokální aplikace kolagenu nejenže stimuluje regeneraci, ale má také antalgické účinky. Navíc nejen že zlepšuje mobilitu kloubů, ale také přispívá k uvolnění svalů v dané oblasti. Tyto přípravky tedy pomáhají eliminovat příčiny bolesti. Suplementace kolagenu může také zpomalit progresi degenerativních onemocnění, která jsou spojena s fyziologickou down-regulací metabolismu kolagenu54.
Mezi indikace pro aplikace injekcí obsahujících kolagen patří bolesti zad s degenerativním původem a artralgií velkých a malých kloubů horních a dolních končetin. Dostupné produkty se odlišují dle přidaných látek; většinou jsou s fytoterapeutiky, která mají protizánětlivé, regenerační a antioxidační účinky.
Injekce obsahující kolagen mohou být aplikovány subkutánně, intradermálně, periartikulárně nebo intraartikulárně, to znamená na základě typu a povahy obtíží; kolagen se může podávat samostatně nebo v kombinaci s jinými léky. Další výhodou je, že mohou být použity do spoušťových bodů.
Níže uvádíme pět konkrétních příkladů diagnóz, vhodné MD přípravky a doporučené metody aplikace: (1) Lumbago: MD-Lumbar (aplikace periartikulárně subkutánně do blízkosti bederních nebo lumbosakrálních kloubů nebo do spoušťového bodu), (2) Gonartróza: MD-Knee (periartikulárně subkutánně nebo intraartikulárně do kolenního kloubu), (3) Koxartróza: MD-Hip (periartikulárně subkutánně nebo intraartikulárně do kyčelního kloubu), (4) Syndrom rotátorové manžety: MD-Shoulder (periartikulárně subkutánně nebo intraartikulárně do ramenního kloubu), (5) Bolest svalu: MD-Muscle (intramuskulárně do spoušťových bodů).
Transport kolagenu a dalších složek do cílové oblasti je založen na chráněném patentu „collagen injectable drug delivery system". V místě, kde je aplikován kolagenový přípravek, se dočasně vytvoří kolagenová matrix. Odtud se jednotlivé složky postupně uvolňují do cílové oblasti. Tento proces zajišťuje prodloužený účinek. Kolagen neovlivňuje farmakokinetiku jiných léků, takže výhodou těchto přípravků je léčba bolesti bez rizika lékových interakcí.
Kolagen je v organismu přirozeně se vyskytující látka a tyto přípravky představují mikrosuplementační dávku bez pozorovaných alergických reakcí, a to dokonce i u polyalergických jedinců. Výhodou těchto přípravků je velmi nízké riziko nežádoucích účinků (například gastrointestinálních a kardiovaskulárních), které jsou charakteristické pro NSAIDs, jež jsou tradičně používány na tyto indikace. Kombinace kolagenových injekcí s analgetiky nebo NSAIDs umožňuje snížit dávku těchto dalších léků a tím snížit jejich nežádoucí účinky54.
Účinnost kolagenových injekcí při léčbě CLBP byla potvrzena v randomizované, kontrolované klinické studii (2012), do níž bylo zařazeno 97 pacientů s tímto onemocněním; u kontrolní skupiny byl použit trimekain. Výsledky ukázaly, že oběma skupinám se srovnatelně ulevilo od bolesti zad, nicméně u skupiny s trimekainem bylo použito dvakrát tolik záchranných léků (paracetamol) ve srovnání se skupinou kolagenových MD injekcí. Kolagenové injekce byly velmi dobře tolerovány a umožnily snížení nebo přerušení počátečních analgetik a protizánětlivé terapie (to znamená NSAIDs a kortikosteroidů)55
Závěr
Chronický syndrom bolesti dolních zad je velmi časté onemocnění, které pochází z chronifikace akutní bolesti dolních zad. Představuje nejen zdravotní, ale (kvůli přidruženým dlouhodobým zdravotním postižením) také ekonomický problém. V důsledku zvýšené průměrné délky života je výskyt CLBP na vzestupu. Důležitou součástí multimodální léčby CLBP je farmakoterapie bolesti. Systemicky používaná medikace zahrnuje analgetika (paracetamol, NSAIDs, opioidy), antikonvulziva, antidepresiva, zatímco topicky aplikované léky zahrnují například kapsaicin. Omezující faktory pro většinu léků v současné době používaných při farmakoterapii bolesti jsou nežádoucí účinky, a proto se intenzivně hledají bezpečnější možnosti léčby. Injekce obsahující kolagen představují novou možnost léčby, a to jak s dobrou účinností, tak i bezpečností. Tato léčba může být dle potřeby také kombinována s jinými léčivy (například NSAIDs). Tyto kombinace umožňují snížení dávky kombinovaných léků, které by jinak mohly mít při vyšší dávce omezující nežádoucí účinky, takže kombinace mohou zvýšit celkovou bezpečnost léčby bolesti u CLBP
Poděkování
Na financování této práce byly poskytnuty granty od PROGRESS-Q35-NEUROL.
Literatura
Zobrazit celou literaturu (55)
- Balague, F.; Mannion, A.F.; Pellise, F.; Cedraschi, C. Non-specific low back pain. Lancet, 2012, 379(9814), 482-491.
- Shmagel, A.; Foley, R.; Ibrahim, H. Epidemiology of chronic low back pain in US adults: data from the 2009-2010 National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Care Res (Hoboken.), 2016, 68(11), 1688-1694.
- Juniper, M.; Le, T.K.; Mladsi, D. The epidemiology, economic burden, and pharmacological treatment of chronic low back pain in France, Germany, Italy, Spain and the UK: a literature-based review. Expert Opin Pharmacother., 2009, 10(16), 2581-2592.
- Freburger, J.K.; Holmes, G.M.; Agans, R.P.; Jackman, A.M.; Darter, J.D.; Wallace, A.S.; Castel, L.D.; Kalsbeek, W.D.; Carey, T.S. The rising prevalence of chronic low back pain. Arch. Intern. Med, 2009, 169(3), 251-258.
- Dagenais, S.; Tricco, A.C.; Haldeman, S. Synthesis of recommendations for the assessment and management of low back pain from recent clinical practice guidelines. Spine J., 2010, 10(6), 514-529.
- Delitto, A.; George, S.Z.; Van Dillen, L.R.; Whitman, J.M.; Sowa, G.; Shekelle, P.; Denninger, T.R.; Godges, J.J. Low back pain. J Orthop. Sports Phys. Ther., 2012, 42(4), A1-57.
- Philadelphia Panel evidence-based clinical practice guidelines on selected rehabilitation interventions for low back pain. Phys. Ther., 2001, 81(10), 1641-1674.
- Smart, K.M.; Blake, C.; Staines, A.; Thacker, M.; Doody, C. Mechanisms-based classifications of musculoskeletal pain: part 1 of 3: symptoms and signs of central sensitisation in patients with low back (+/- leg) pain. Man. Ther., 2012, 17(4), 336-344.
- Garland, E.L. Pain processing in the human nervous system: a selective review of nociceptive and biobehavioral pathways. Prim. Care, 2012, 39(3), 561-571.
- Nijs, J.; Malfliet, A.; Ickmans,K, et al. Treatment of central sensitisation in patients with ´unexplained´ chronic pain: an update. Expert. Opin. Pharmacother., 2014, 15(12), 1671-1683.
- Binder, DS.; Nampiaparampil, D.E. The provocative lumbar facet joint. Curr. Rev. Musculoskelet. Med., 2009; 2(1), 15-24.
- Cohen, S.P.; Raja, S.N. Pathogenesis, diagnosis, and treatment of lumbar zygapophysial (facet) joint pain. Anesthesiology, 2007, 106(3), 591-614.
- Lurie, J.; Tomkins-Lane, C. Management of lumbar spinal stenosis. BMJ, 2016, 352h6234.
- Manchikanti, L.; Singh, V.; Pampati, V.; Damron, K.S.; Barnhill, R.C.; Beyer, C.; Cash, K.A. Evaluation of the relative contributions of various structures in chronic low back pain. Pain Physician, 2001, 4(4), 308-316.
- Deyo, R.A.; Bryan, M.; Comstock, B.A.; Turner, J.A.; Heagerty, P.; Friedly, J.; Avins, A.L.; Nedeljkovic, S.S.; Nerenz, D.R.; Jarvik, J.G. Trajectories of symptoms and function in older adults with low back disorders. Spine (Phila Pa 1976.), 2015, 40(17), 1352-1362.
- Amirdelfan, K.; McRoberts, P.; Deer, T.R. The differential diagnosis of low back pain: a primer on the evolving paradigm. Neuromodulation, 2014, 17 Suppl 211-17.
- Davis, P.C.; Wippold, F.J.; Brunberg, J.A.; Cornelius, R.S.; De La Paz, R.L.; Dormont, P.D.; Gray, L.; Jordan, J.E.; Mukherji, S.K.; Seidenwurm, D.J.; Turski, P.A.; Zimmerman, R.D.; Sloan, M.A. ACR Appropriateness Criteria on low back pain. J. Am. Coll. Radiol., 2009, 6(6), 401-407.
- Chou, R.; Qaseem, A.; Snow, V.; Casey, D.; Cross, J.T., Jr.; Shekelle, P.; Owens, D.K. Diagnosis and treatment of low back pain: a joint clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society. Ann. Intern. Med., 2007, 147(7), 478-491.
- Tan, A.; Zhou, J.; Kuo, Y.F.; Goodwin, J.S. Variation among Primary Care Physicians in the Use of Imaging for Older Patients with Acute Low Back Pain. J. Gen. Intern. Med, 2016, 31(2), 156-163.
- Boden, S.D.; Davis, D.O.; Dina, T.S.; Patronas, N.J.; Wiesel, S.W. Abnormal magnetic-resonance scans of the lumbar spine in asymptomatic subjects. A prospective investigation. J. Bone Joint Surg. Am., 1990, 72(3), 403-408.
- Monie, A.P.; Fazey, P.J.; Singer, K.P. Low back pain misdiagnosis or missed diagnosis: Core principles. Man. Ther., 2016, 2268-71.
- Allegri, M.; Montella, S.; Salici, F.; Valente, A.; Marchesini, M.; Compagnone, C.; Baciarello, M.; Manferdini, M.E.; Fanelli, G. Mechanisms of low back pain: a guide for diagnosis and therapy. F1000Res., 2016, 5
- Graham, G.G.; Davies, M.J.; Day, R.O.; Mohamudally, A.; Scott, K.F. The modern pharmacology of paracetamol: therapeutic actions, mechanism of action, metabolism, toxicity and recent pharmacological findings. Inflammopharmacology, 2013, 21(3), 201-232.
- Jaeschke, H. Acetaminophen: dose-dependent drug hepatotoxicity and acute liver failure in patients. Dig. Dis., 2015, 33(4), 464-471.
- Machado, G.C.; Maher, C.G.; Ferreira, P.H.; Pinheiro, M.B.; Lin, C.W.; Day, R.O.; McLachlan, A.J.; Ferreira, M.L. Efficacy and safety of paracetamol for spinal pain and osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of randomised placebo controlled trials. Brit. Med. J., 2015, 350h1225
- Enthoven, W.T.; Roelofs, P.D.; Deyo, R.A.; van Tulder, M.W.; Koes, B.W. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for chronic low back pain. Cochrane Database Syst. Rev., 2016, 2CD012087
- Baron, R.; Binder, A.; Attal, N.; Casale, R.; Dickenson, A.H.; Treede, R.D. Neuropathic low back pain in clinical practice. Eur. J. Pain, 2016, 20(6), 861-873.
- Gurwitz, J.H.; Everitt, D.E.; Monane, M.; Glynn, R.J.; Choodnovskiy, I.; Beaudet, M.P.; Avorn, J. The impact of ibuprofen on the efficacy of antihypertensive treatment with hydrochlorothiazide in elderly persons. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 1996, 51(2), M74-M79.
- Pavlicevic, I.; Kuzmanic, M.; Rumboldt, M.; Rumboldt, Z. Interaction between antihypertensives and NSAIDs in primary care: a controlled trial. Can. J. Clin, Pharmacol., 2008, 15(3), e372-e382.
- Snowden, S.; Nelson, R. The effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure in hypertensive patients. Cardiol. Rev., 2011, 19(4), 184-191.
- Oka, Y.; Okamoto, K.; Kawashita, N.; Shirakuni, Y.; Takagi, T. Meta-analysis of the risk of upper gastrointestinal hemorrhage with combination therapy of selective serotonin reuptake inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Biol. Pharm. Bull., 2014, 37(6), 947-953.
- Anglin, R.; Yuan, Y.; Moayyedi, P.; Tse, F.; Armstrong, D.; Leontiadis, G.I. Risk of upper gastrointestinal bleeding with selective serotonin reuptake inhibitors with or without concurrent nonsteroidal anti-inflammatory use: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Gast roenterol., 2014, 109(6), 811-819.
- Warkentin, A.E.; Donadini, M.P.; Spencer, F.A.; Lim, W.; Crowther, M. Bleeding risk in randomized controlled trials comparing warfarin and aspirin: a systematic review and meta-analysis. J. Thromb. Haemost., 2012, 10(4), 512-520.
- Machado, G.C., Maherm, C.G., Ferreira, P.H., Day, R.O., Pinheiro, M.D., Ferreira, M.L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for spinal pain: a systematic review and meta-analysis. Ann. Rheum. Dis., 2017, 76, 1269-1278.
- Stamer, U.M.; Stuber, F. The pharmacogenetics of analgesia. Expert. Opin. Pharmacother., 2007, 8(14), 2235-2245.
- Farquhar-Smith, P.; Gubbay, A. Tramadol and acetaminophen combination for chronic non-cancer pain. Expert. Opin. Pharmacother., 2013, 14(16), 2297-2304.
- Mattia, C.; Coluzzi, F. A look inside the association codeine-paracetamol: clinical pharmacology supports analgesic efficacy. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 2015, 19(3), 507-516.
- Chaparro, L.E.; Furlan, A.D.; Deshpande, A.; Mailis-Gagnon, A.; Atlas, S.; Turk, D.C. Opioids compared to placebo or other treatments for chronic low-back pain. Cochrane Database Syst. Rev., 2013, (8), CD004959.
- Reinecke, H.; Weber, C.; Lange, K.; Simon, M.; Stein, C.; Sorgatz, H. Analgesic efficacy of opioids in chronic pain: recent meta-analyses. Br. J. Pharmacol., 2015, 172(2), 324-333.
- Abdel, S.C.; Maher, C.G.; Williams, K.A.; Day, R.; McLachlan, A.J. Efficacy, tolerability, and dose-dependent effects of opioid analgesics for low back pain: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern. Med., 2016, 176(7), 958-968.
- Chey, W.D.; Webster, L.; Sostek, M.; Lappalainen, J.; Barker, P.N.; Tack, J. Naloxegol for opioid-induced constipation in patients with noncancer pain. N. Engl. J. Med., 2014, 370(25), 2387-2396.
- Davis, M.P.; Goforth, H.W. Oxycodone with an opioid receptor antagonist: A review. J. Opioid. Manag., 2016, 12(1), 67-85.
- Chung, J.W.; Zeng, Y.; Wong, T.K. Drug therapy for the treatment of chronic nonspecific low back pain: systematic review and meta-analysis. Pain Physician, 2013, 16(6), E685-E704.
- Finnerup, N.B.; Attal, N. Pharmacotherapy of neuropathic pain: time to rewrite the rulebook? Pain Manag., 2016, 6(1), 1-3.
- Urquhart, D.M.; Hoving, J.L.; Assendelft, W.W.; Roland, M.; van Tulder, M.W. Antidepressants for non-specific low back pain. Cochrane Database Syst. Rev., 2008, (1), CD001703.
- Abdel Shaheed C.; Maher, C.G.; Williams, K.A.; McLachlan, A.J. Efficacy and tolerability of muscle relaxants for low back pain: systematic review and meta-analysis. Eur. J. Pain, 2017, 21, 228-237.
- Keitel, W.; Frerick, H.; Kuhn, U.; Schmidt, U.; Kuhlmann, M.; Bredehorst, A. Capsicum pain plaster in chronic non-specific low back pain. Arzneimittelforschung, 2001, 51(11), 896-903.
- Zhang, B.; Li, J.B.; Zhang, D.M.; Ding, Y.; Du, G.H. Analgesic and anti-inflammatory activities of a fraction rich in gaultherin isolated from Gaultheria yunnanensis (FRANCH.) REHDER. Biol. Pharm. Bull., 2007, 30(3), 465-469.
- Ohta, T.; Imagawa, T.; Ito, S. Involvement of transient receptor potential vanilloid subtype 1 in analgesic action of methylsalicylate. Mol. Pharmacol., 2009, 75(2), 307-317.
- Galer, B.S.; Gammaitoni, A.R.; Oleka, N.; Jensen, M.P.; Argoff, C.E. Use of the lidocaine patch 5% in reducing intensity of various pain qualities reported by patients with low-back pain. Curr. Med. Res. Opin., 2004, 20, Suppl 2S5-12.
- Casale, R.; Polati, E.; Schweiger, V.; Coluzzi, F.; Bhaskar, A.; Consalvo, M. [Localized neuropathic pain-5% lidocaine medicated patch as a first-line treatment and as add-on therapy: literature review and personal experience]. Minerva Med., 2014, 105(3), 177-195.
- Waseem, Z.; Boulias, C.; Gordon, A.; Ismail, F.; Sheean, G.; Furlan, A.D. Botulinum toxin injections for low-back pain and sciatica. Cochrane Database Syst. Rev., 2011, (1), CD008257.
- Valat, JP.; Rozenberg, S. Local corticosteroid injections for low back pain and sciatica. Joint Bone Spine, 2008, 75(4), 403-407.
- Milani, L. Un nuovo e raffinato trattamento iniettivo delle patologie algiche dell' apparato locomotore. Le proprieta bio-scaffold dell collagene e suo utilizzo clinico. Med. Biol., 2010, 33-15.
- Pavelka, K.; Svobodova, R.; Jarosova, H. MD-Lumbar, MD-Muscle and MD-Neural in the treatment of low back pain. Physiological Regulating Medicine, 2012, 13-6.
